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Historia natural e inmunopatología

El principal reservorio de M. tuberculosis es el hombre enfermo. El bacilo se transmite por vía aérea. Al toser o expectorar, los enfermos con TBC pulmonar activa producen aerosoles contaminantes. Las gotas de secreción, en el exterior, pierden una parte de su contenido acuoso por evaporación y dejan un núcleo con uno o pocos bacilos que son los verdaderos vehículos de la transmisión; tienen 1-2 mm de diámetro y se dispersan sin dificultad al quedar en suspensión en el aire. Los mecanismos de defensa del árbol respiratorio son incapaces de impedir que, cuando estos núcleos contaminantes son inhalados, lleguen hasta los alvéolos pulmonares, donde los bacilos encuentran las condiciones adecuadas para multiplicarse.

En la primoinfección, una vez que M. tuberculosis llega al pulmón, es conducido por la corriente aérea hasta regiones subpleurales, por lo general de los lóbulos inferiores, que son los que proporcionalmente tienen más ventilación. El bacilo es fagocitado por los macrófagos alveolares, y consigue evitar su destrucción, impidiendo la unión del fagosoma que lo contiene con los lisosomas. De esta manera el bacilo consigue multiplicarse en el interior del macrófago hasta el punto de destruirlo. Al igual que ocurre con otros patógenos intracelulares, el macrófago infectado secreta citocinas (entre ellas el TNF-alfa) y quimiocinas (especialmente del grupo beta) que desencadenan un proceso inflamatorio local y con ello una respuesta inespecífica de defensa que se caracteriza por el acúmulo inicial de neutrófilos y posteriormente de monocitos en el foco de infección. Los monocitos fagocitan a los bacilos que han destruido a los macrófagos alveolares y potencian su crecimiento, puesto que al no estar activados constituyen a su vez un excelente medio para el crecimiento intracelular de los mismos.

La respuesta defensiva inespecífica fracasa así en la contención del bacilo, de manera que este consigue diseminarse sistémicamente, invadiendo directamente las vénulas terminales o mediante el drenaje de monocitos infectados y bacilos extracelulares hacia los ganglios linfáticos hiliares y vasos linfáticos eferentes.

Esta situación cambia cuando la concentración de antígenos bacilares consigue traspasar el umbral a partir del cual las células presentadoras de antígenos profesionales, situadas en los ganglios linfáticos, son capaces de estimular a los linfocitos T naïve o no estimulados, predominantemente de tipo CD4 (o helper) del subtipo 1 (o Th1), y CD4 capaces de desencadenar una hipersensibilidad retardada. Estos linfocitos específicos estimulados entran a nivel sistémico y se localizan tanto en el foco inicial de infección como en todos los focos secundarios originados a partir de la diseminación sistémica inicial del bacilo, que pueden incluir prácticamente a todos los tejidos del huésped, aunque los que llegan a los vértices del pulmón, parénquima renal, metáfisis óseas y corteza cerebral, encuentran las mejores condiciones para su establecimiento. De esta manera se empieza a generar el granuloma, que consta de un núcleo con macrófagos infectados y linfocitos a su alrededor.

Los linfocitos Th1 sintetizan interferón-gamma (IFN-gamma), que permite la activación de los macrófagos infectados y con ello la destrucción de entre el 90-95% de la concentración bacilar, consiguiendo el control, que no la esterilización, del foco de infección. Posteriormente el granuloma entra en una fase crónica (o de equilibrio), debida probablemente a una disminución de la población de linfocitos Th1 como consecuencia de un aumento de la población linfocitaria de tipo Th2. Por otra parte, el granuloma tuberculoso se caracteriza por poseer tejido necrótico caseoso en su interior, formado por una trama de fibrina rica en ácido hialurónico y colágeno, que contiene bacilos extracelulares de metabolismo lento, que son difíciles de ser reconocidos y destruidos por los macrófagos del granuloma. La formación de esta lesión es muy inicial y parece deberse a la destrucción ocasionada por la presencia de altas concentraciones locales de TNF-alfa, de enzimas proteolíticos liberados por los neutrófilos y los macrófagos, y la presencia de linfocitos CD4 específicos con propiedades citolíticas capaces de destruir a los macrófagos infectados.

Con el tiempo, el granuloma tuberculoso adquiere otra característica particular; se forman grandes células multinucleadas, las células de Langhans, a partir de la fusión de varios macrófagos. También es característica la presencia de linfocitos CD4 capaces de desencadenar una respuesta de hipersensibilidad retardada. Estos linfocitos reconocen cualquier foco infectivo, por pequeño que sea, desencadenando una reacción que permite focalizar monocitos y linfocitos específicos alrededor del bacilo (o antígenos bacilares como la tuberculina PPD) evitando el crecimiento y la diseminación del mismo. Este hecho tiene una gran importancia para identificar a los individuos infectados por M. tuberculosis; efectivamente esta hipersensibilidad retardada puede ponerse en evidencia mediante la inoculación intradérmica de la tuberculina PPD (o prueba de Mantoux).

Habitualmente (en un 90% de los casos), la pequeña población bacilar del granuloma crónico acaba siendo destruida previa fibrosis y reabsorción del granuloma, en un proceso de años de evolución. El 5-10% restante puede desarrollar la enfermedad tuberculosa o tuberculosis propiamente dicha. Esto puede deberse a predisposición genética (individuos con HLA DR2), edad (neonatos, ancianos), a inmunodepresiones genéticas o adquiridas (tratamiento con corticoides, consumo de opiaceos, alcoholismo, sida, desnutrición, insuficiencia renal crónica, neoplasias, o diabetes) o también a la exposición a una dosis infectiva alta o a una cepa muy virulenta. Es importante tener en cuenta que las tuberculosis primarias tienen lugar en el periodo incluido en los cinco años posteriores a la infección, desarrollándose la mayoría (un 80%) a los dos años. La tuberculosis es postprimaria cuando se desarrolla a partir de una reactivación de una lesión antígua, hecho apreciado habitualmente en pacientes a partir de los 65 años.

En la tuberculosis se desarrollan básicamente dos tipos de lesiones: la caseosa-liquefactada y la miliar. La lesión caseosa se forma a partir de una expansión del tejido granulomatoso como consecuencia del incremento de población bacilar debido a la dinámica ocasionada por los bacilos contenidos en el caseum que entran en contacto con los macrófagos que delimitan el tejido necrótico. Estos macrófagos están poco activados y los bacilos crecen en su interior, destruyéndolos e incrementando de manera paulatina la necrosis. Esta dinámica, que permite una cierta contención del crecimiento de la población bacilar, se interrumpe cuando la síntesis de proteasas por parte de los macrófagos (o los mismos bacilos) destruye el tejido fibrótico que estructura al caseum y se liqüifica. Este tejido liqüefactado constituye un excelente caldo de cultivo para los bacilos, que se multiplican extracelularmente a gran velocidad, induciendo la expansión acelerada del granuloma y con ello la destrucción del tejido que lo circunda. Aparece sintomatología, debido (en el caso de la tuberculosis pulmonar) tanto la ruptura de vasos sanguíneos, ocasionando la hemoptisis característica, como la ruptura de bronquios y bronquiolos que conduce al drenaje del material liquificado, formando las cavernas. Esta comunicación con la via aérea permite la contaminación bacilar del aire expelido por el enfermo, convirtiéndose en fuente de contagio.

En un 40% de los casos, la enfermedad con lesiones cavernosas-liqüificadas se puede autoresolver, puesto que después de drenarse el material liquificado, la caverna tuberculosa puede colapsarse y envolverse en fibrina y finalmente calcificarse. Este proceso requiere muchos años de evolución, incluso toda la vida del enfermo. Esta situación es importante porqué en el interior de esta lesión hay muchas posibilidades de que persista una población bacilar extracelular con un metabolismo bajo (población "durmiente") que en caso de inmunodepresión puede reactivarse después de decenas de años de haber sufrido la enfermedad inicial. Esta es una situación a tener muy en cuenta en nuestro medio, puesto que una proporción importante de la población actual de más de 65 años sufrió una enfermedad tuberculosa en su adolescencia/juventud que, debido a la no disposición de tratamiento específico, se autoresolvió. Estos enfermos pueden tener lesiones en proceso de fibrosis-calcificación, con una importante población de bacilos "durmientes" susceptibles de reactivación.

La presencia de lesiones miliares se asocia a una inmunodepresión más importante del huésped, hecho que permite una mayor diseminación del bacilo por todo el cuerpo. De hecho en más del 50% de los casos no existe una reacción de hipersensibilidad retardada ante la tuberculina PPD. En la tuberculosis miliar se ponen de manifiesto una gran concentración de pequeños granulomas en diferentes tejidos del cuerpo, que los clásicos consideraron que se asemejaban a la semilla de mijo (de aquí el origen del nombre, del millet, mijo en inglés). Además de tener un tamaño pequeño, estas lesiones se caracterizan por tener poco tejido necrótico. La inmunodepresión causada por el HIV facilita el desarrollo de enfermedad tuberculosa por diferentes mecanismos: reactivaciones endógenas a partir de bacilos persistentes, progresión de infecciones recientes con desarrollo de formas clínicas de TBC más agudas y atípicas, con frecuentes diseminaciones hematógenas que recuerdan las formas más graves de TBC primaria de los niños, y reinfecciones exógenas en individuos previamente infectados que, al ocurrir en condiciones de déficit inmunitario, progresan a enfermedad.

LOS TLR Y LA TBC
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Introducción La función principal del sistema inmunológico es eliminar microorganismos patógenos mediante la discriminación de lo propio y lo ajeno. En los mamíferos, el sistema inmune tiene dos grandes ramas: la inmunidad natural y la inmunidad adaptativa. En esta última, el sistema inmunológico reconoce péptidos antigénicos mediante receptores particulares presentes en la superficie de linfocitos B y T. El reordenamiento de los genes que codifican dichos receptores, al igual que los genes de las inmunoglobulinas, sufren un proceso de acomodación para poder generar el repertorio necesario para reconocer los miles de microorganismos a los que eventualmente deberá enfrentar. La unión del antígeno con su receptor específico desencadena una serie de eventos intracelulares que culminan con expansión clonal y producción de anticuerpos específicos. Este sistema sofisticado sólo está presente en los vertebrados y representa un mecanismo de defensa muy avanzado y complejo. En forma contraria, la inmunidad innata se ha conservado filogenéticamente y se la detecta en la mayoría de los organismos multicelulares. Sólo recientemente se comenzó a prestar gran atención a los procesos naturales de defensa, particularmente a partir de la identificación de receptores similares a los presentes en Drosophila, receptores símil Toll (TLR). La evidencia indica que los TLR reconocen distintos componentes microbianos y regulan la activación de la inmunidad natural y adquirida.

TLR4

Se sabe que las cepas murinas C3H/HeJ y C57BL10/ScCr responden escasamente a los LPS y en ambas se identificaron mutaciones en el gen de TLR4. El reconocimiento de los LPS requiere otras moléculas adicionales. El LPS se une a una proteína de unión a LPS presente en el suero. El complejo es luego reconocido por el receptor CD14, una molécula anclada por glucosilfosfatidilinositol que se expresa en forma preferencial en los monocitos, macrófagos y neutrófilos. La estimulación por LPS va seguida de acercamiento físico del CD14 y TLR4. La MD-2, una molécula que se asocia con la porción extracelular del TLR4, aumenta la respuesta al LPS. La participación de la proteína quedó confirmada al observarse una menor respuesta a LPS en ratones con deficiencia de MD-2, cuyos macrófagos, células dendríticas y linfocitos B casi no responden al LPS. Más aun, los ratones con deficiencia son resistentes a la inducción de sepsis por LPS y se ha visto que la proteína es crucial para la distribución intracelular del TLR4. Otra proteína de superficie -RP105- también está involucrada en el reconocimiento de LPS. La RP105 contiene un dominio LRR estructuralmente relacionado con la porción extracelular de los TLR y se expresa fundamentalmente en linfocitos B. La proteína de fusión del virus respiratorio sincicial es otro de los ligandos del TLR4 y CD14. Además se ha visto que el TLR4 reconoce algunos ligandos endógenos. Los autores recuerdan que las proteínas de shock térmico tienen una estructura muy conservada desde bacterias hasta mamíferos. Varios estresantes, como shock térmico, radiación ultravioleta e infección por bacterias y virus aumentan la síntesis de proteínas de shock térmico. Estas proteínas activan macrófagos y células dendríticas a secretar citoquinas proinflamatorias y a expresar moléculas coestimulatorias. Por este motivo se considera que las proteínas de shock térmico podrían representar una señal endógena de peligro.

La función de la proteína de shock térmico (HSP60) es la que mejor se conoce. Su acción está mediada por el TLR4 y ha sido involucrada en la inflamación que acompaña la arteriosclerosis, cuya aparición se relacionó con la infección por Chlamydia pneumoniae. Más aun, se considera que esta HPS60 es uno de los factores que promueven enfermedad vascular en asociación con la infección. La HSP60 inducida por clamidias activa células de músculo liso vascular y macrófagos a través del TLR4. Sin embargo, la evidencia en conjunto sugiere que el TLR4 no está directamente involucrado en el reconocimiento de la HPS60. En respuesta al daño tisular se producen diversos componentes de la matriz extracelular -fibronectina, ácido hialurónico y heparán sulfato- que parecen importantes en el proceso de remodelamiento tisular. El dominio A de la fibronectina tiene actividades inmunoestimulantes similares a las ocasionadas por LPS; en la respuesta a dicho dominio está involucrado el TLR4. Asimismo, la activación de células dendríticas por ácido hialurónico está mediada por TLR4.

Los depósitos de fibrina extravascular (derivados del fibrinógeno plasmático) son marcadores de inflamación en el contexto de daño, infección y trastornos inmunológicos. La capacidad del fibrinógeno de inducir producción de quemoquinas por los macrófagos está mediada por el TLR4. Los LPS también son reconocidos independientemente del TLR4. Algunas de las moléculas que participan en esta unión son la HSP70, la HSP90 y el receptor de quemoquina 4 (CXCR4). Una vez que el LPS se une a la superficie de la célula se libera rápidamente en el citoplasma y este movimiento intracelular parece esencial para algunas funciones. Los estudios indican que el LPS puede ser reconocido tanto en la superficie celular como en el interior de las células, probablemente a través de la proteína Nod1. Esta proteína activa el NF-KAPPAB en respuesta a LPS, lo cual sugiere que el Nod1 es un receptor para LPS en el interior de las células.

Vías de señalización mediadas por TLR

En algunos aspectos difieren y en otros semejan lo que ocurre en Drosophila. En este organismo, la vía del receptor Toll y la IMD son esenciales en las respuestas frente a bacterias gramnegativas y hongos. En mamíferos, la defensa recae principalmente en vías que surgen a partir del dominio TIR de los TLR. Al igual que la IL-1, los LTR interactúan con un adaptador de proteínas, MyD88, con un dominio TIR en la porción C-terminal y un dominio de muerte en la región N-terminal. Luego de su estimulación, la MyD88 activa la quinasa asociada con IL-1R (IRAK). Una vez activada, la IRAK se asocia con el TRAF6, con lo cual se activan dos vías distintas de señalización, la de JNK y la del NF-KAPPAB.

Vía dependiente del MyD88

Esta proteína interviene en forma crítica en la respuesta a la IL-1 y al LPS. Los macrófagos de ratones con deficiencia de MyD88 no producen citoquinas inflamatorias en respuesta a peptidoglucano, lipoproteínas, ADN CpG y ARN de doble cadena. Los estudios demostraron que MyD88 es crucial para la producción de citoquinas inflamatorias inducidas por la familia TLR. Los ratones con deficiencia de MyD88 son sumamente susceptibles a la infección por S. aureus mientras que los animales con deficiencia de TRAF-6 responden en forma inadecuada a la IL-1 y al TLR-4. Los ratones con deficiencia de IRAK-1 responden parcialmente a la IL-1 y LPS, mientras que los deficientes en IRAK-4 casi no tienen reacción inflamatoria en respuesta a la IL-1 y LPS. La evidencia en conjunto sugiere que la IRAK-4 es un componente esencial en la vía de sañalización de la IL-1 y del TLR4.
Las vías de señalización de MyD88, IRAK y TRAF6 se asocian con activación del NF-KAPPAB. El IKAPPAB secuestra el NF-KAPPAB en el citoplasma hasta su fosforilación. Una vez que esto ocurre, el NF-KAPPAB se separa del complejo y migra al núcleo. Vía independiente del MyD88
El MyD88 es esencial para la producción de citoquinas inflamatorias en respuesta a una variedad de componentes microbianos, pero el LPS puede inducir activación del NF-KAPPAB y de la JNK en macrófagos que no expresan MyD88. Esta observación sugiere que aunque el MyD88 es importante en la producción de citoquinas inducida por LPS, existe una vía que no depende de MyD88 y que sería de particular importancia en la señalización a partir del TLR4. Dicha vía también podría activar la transcripción de genes de IFN.

Factores de transcripción activados en la vía del TLR

El NF-KAPPAB se identificó inicialmente como un factor crucial en la transcripción de los genes de cadenas livianas de inmunoglobulinas en las células B. Posteriormente se confirmó su expresión en múltiples células, entre ellas las células dendríticas, cuya función y desarrollo están finamente regulados por distintas subunidades del NF-KAPPAB. Las células necróticas -no las apoptóticas- inducen una reacción inflamatoria mediante la activación del NF-KAPPAB dependiente del TLR2.
La proteína activadora 1 (AP-1) es una familia de factores de transcripción que consiste en homodímeros y dímeros de las familias Jun y Fos. Su actividad está regulada mediante fosforilación de las quinasas MAP, JNK y ERK. El LPS y el peptidoglucano aumentan la actividad transcripcional de AP-1 y de otra familia de factores de transcripción (CREB/ATF). Asimismo, la infección viral y el ARN de doble cadena activan AP-1 a través de la inducción de JNK.
El NF-IL6 es otro factor de transcripción con dominios básicos y con leucina. Se une específicamente a un elemento de respuesta en el promotor del gen de IL-6. El NF-IL6 se activa por fosforilación en respuesta a estímulos inflamatorios e interviene en las respuestas de los macrófagos. Los ratones deficientes son incapaces de destruir Listeria monocytogenes.
La familia IRF de factores de transcripción está integrada por 9 miembros que son reguladores críticos de las respuestas inmunes innatas. La infección viral induce fuertemente su expresión. Los macrófagos de ratones deficientes en IRF-1 tienen alteración de la inducción de IL-12 y de sintetasa de óxido nítrico inducible en respuesta a LPS.
Modulación de las respuestas inmunológicas por LTR El reconocimiento de componentes microbianos desencadena la activación del sistema inmune natural y también de la inmunidad adquirida, esencialmente por la participación de células dendríticas.
Las células dendríticas inmaduras periféricamente distribuidas tienen una gran capacidad de endocitosis. Son activadas por varios componentes microbianos que inducen maduración y expresión de TLR1, 2, 4 y 5. Más aun, muchos elementos de microorganismos inducen maduración de las células dendríticas a través de los TLR y de la expresión de moléculas coestimulatorias (CD80/CD86) y la producción de citoquinas inflamatorias como IL-12. Una vez maduras, las células dendríticas pierden su capacidad de endocitosis y migran a los ganglios linfáticos, donde presentan péptidos antigénicos a células T nativas, en el contexto de moléculas del sistema mayor de histocompatibilidad. Este proceso genera una respuesta inmune adaptativa. Los ratones deficientes en MyD88 tienen alterada la producción de IFN-GAMMA y de subtipos de IgG. Además, carecen de respuesta Th 1 inducida por protozoarios, fenómeno que indica que este tipo de reacción depende de la vía de MyD88.
Se sugirió la existencia de dos tipos de células dendríticas que inducen selectivamente Th1 o Th2. Sin embargo, dichas funciones son bastante flexibles y la capacidad de permanecer con un determinado fenotipo puede depender del microambiente bacteriano. La activación de TLR4 o TLR9 en las células dendríticas induce la producción de IL-12, con lo cual se desvía la reactividad a un patrón Th1. El LPS de E. coli (ligando del TLR4) y de Porphylomonas gingivalis (supuestamente, ligando del TLR2) genera una respuesta Th1 y Th2, respectivamente, tal vez como consecuencia de que sólo el primer LPS es capaz de ocasionar la producción de IL-12 por las células dendríticas CD8+. Por lo tanto, la señalización desencadenada vía TLR es crucial en determinar el tipo de inmunidad adaptativa. En forma similar, el ADN CpG (reconocido por TLR9) es un potente adyuvante que origina respuestas Th1.

Comunicación entre los IFN tipo 1 y los TLR

La activación de TLR en las células dendríticas se asocia con la producción de IFN tipo 1 (IFN-ALFA y BETA) que desencadena la producción de inmunoglobulinas específicas para el antígeno. Los IFN tipo 1 son, por ende, esenciales en la conexión entre la inmunidad innata y la adquirida y la regulación alterada puede asociarse con trastornos inmunológicos. Las células dendríticas mieloides y plasmacitoides responden a antígenos distintos. En el hombre, las primeras inducen la producción de IL-12 en respuesta a LPS, mientras que las células dendríticas plasmacitoides, en infecciones virales y frente a ADN CpG, producen preferentemente IFN-ALFA. Aunque también expresan diferentes TLR, este evento per se no determina la respuesta de las células dendríticas. De hecho, en forma reciente se observó que el mismo ligando de TLR7 induce la producción de IL-12 en células dendríticas mieloides e IFN-ALFA en las plasmacitoides.
Además de controlar el desarrollo de la inmunidad adquirida, los TLR parecen estar directamente involucrados en la actividad antimicrobiana. La activación de TLR2 se asocia con destrucción intracelular de M. tuberculosis en forma dependiente e independiente del óxido nítrico. Diversos péptidos antibacterianos -como las defensinas BETA- producidos por células epiteliales del tracto respiratorio y gastrointestinal podrían ser importantes en esta primera línea de defensa.

CARACTERISTICAS MAS RELEVATES DE LA MYCOBACTERIUM TUBERCULOSIS

CARACTERÍSTICAS DE LA ENVOLTURA

La envoltura de Mycobacterium tuberculosis es una estructura compleja, constituida por cápsula, pared celular y membrana plasmática12. La cápsula es la capa externa de la envoltura de las micobacterias y sirve de protección contra múltiples factores externos. Por tanto, tiene una interacción directa con los elementos de la respuesta inmune11. Sus características y composición varían en las diferentes especies y cepas de micobacterias. Entre los principales componentes se encuentran el ácido micólico y glicolípidos; estos glicolípidos junto con algunas proteínas son responsables de las características antigénicas de la bacteria.
La pared micobacteriana se localiza por debajo de la cápsula separada por un espacio periplásmico, posee un elevado contenido en lípidos(50-60%) que le confieren un carácter hidrofóbico y la hace refractaria al ataque por hidrólisis enzimática9. Es una efectiva barrera frente a muchos de los agentes antimicrobianos convencionales y está constituida por el complejo macromolecular formado por ácidos micólicosarabinogalactano- peptidoglucano (mAGP).
Los ácidos micólicos son ácidos grasos complejos de gran importancia taxonómica para micobacterias y bacterias de géneros relacionados como Nocardia y Corinebacterium; en el caso de las micobacterias, los ácidos micólicos tienen de 70-80 carbonos y se les atribuye el carácter hidrofóbico de la envoltura. La membrana celular tiene las características biológicas y bioquímicas de cualquier membrana, aunque en las micobacterias los derivados de los fosfolípidos se caracterizan por estar altamente glicosilados dando lugar a moléculas como la lipoarabinomanana (LAM), que tienen un papel fundamental en la patogénesis de la tuberculosis.

RELEVANCIA DE LOS GLICOCONJUGADOS DE LA MICOBACTERIA EN LA RESPUESTA INMUNOLÓGICA

La mayoría de los componentes glicosilados de las micobacterias tienen un alto contenido de manosa, glucosa y galactosa, permitiendo la realización de una interacción con diversos receptores fagocíticos tipo lectina en el macrófago.
Las estructuras terminales de las moléculas son las que directamente tienen interacción con los receptores en células fagocíticas. Los dominios terminales ricos en manosa de la LAM son importantes en la unión de la micobacteria con receptores del macrófago como el receptor de manosa (RM), a los TRL 2 y 4, CR3 y el DEC . Las diversas LAM activan vías de señalización diferentes y, por tanto, pueden inducir un amplio espectro de funciones y activar o inhibir mecanismos efectores de la respuesta inmune para controlar o perpetuar la infección.

Existen diversos receptores en el macrófago con los que pueden interactuar estas complejas moléculas glicosiladas. Uno de los menos estudiados es el CD14 que es una proteína de membrana unida a un glicano con fosfatidilinositol que puede interactuar con un complejo trimoleculer formado con la LAM con unidades de arabinosa en el extremo terminal (AraLAM), unida a una molécula de CD14 soluble, estas dos moléculas a su vez se unen a proteína soluble análoga al CD14 llamada proteína de unión al LPS (LBP). Este complejo se une con alta afinidad al CD14 de membrana y es capaz de activar al macrófago. Hay evidencias que sugieren que el CD14 requiere de la participación conjunta del receptor de manosa para producir una respuesta en macrófagos activados por la LAM de micobacterias34. Otra forma estructural de la LAM, también presente en la micobacteria, la cual tiene unidades de manosas en la porción terminal (ManLAM) se unen con gran afinidad al receptor de manosa. La participación simultánea de ambos receptores CD14 y el receptor de manosa generan dobles señales para activar al macrófago

La pared micobacteriana tiene moléculas ricas en manosa en posición terminal como la lipoarabinomanana (ManLAM), es uno de los ligandos para el receptor de manosa (RM) en los macrófagos. Este receptor solamente se expresa en macrófagos maduros, tanto alveolares como tisulares, pero no se expresa en monocitos. Es posible que en la fagocitosis de Mycobacterium mediada por este receptor, no participe en la producción de los intermediarios reactivos del oxígeno, ya que se ha demostrado que no se activa la NADPH oxidasa y no hay una completa maduración del fagosoma, por lo que esta vía resulta ser un portal de entrada seguro para la micobacteria

PATOGENIA E INMUNIDAD

La tuberculosis es una enfermedad que se asienta principalmente en los pulmones, aunque puede presentarse en un menor número de casos afectando otros órganos, es decir, en forma diseminada. La infección a nivel pulmonar se adquiere por vía inhalatoria, a partir de un agente bacilífero, que porta la micobacteria, y que por consiguiente actúa como fuente de infección al toser, hablar, estornudar o reír, emitiendo así gotas de secreción respiratoria, denominadas gotitas de Flugge.
Las gotas de saliva expulsadas al aire se evaporan rápidamente, siendo denominados los residuos de estas, núcleos de gota o de Wells. Cuando los bacilos son inhalados estos alcanzan los alvéolos pulmonares donde son fagocitados y la mayoría destruidos, por macrófagos alveolares previamente activados por partículas de polvo y otras sustancias.
Los macrófagos son invadidos por las micobacterias debido a la interacción del C2a con la pared bacteriana, seguido de la opsonización de las bacterias por el C3b y de su reconocimiento por los macrófagos. Cuando los bacilos son fagocitados por macrófagos no activados previamente, no pueden ser eliminados y comienzan a proliferar intracelularmente, lo cual eventualmente puede producir muerte celular del macrófago, constituyendo esta una fase asintomática de la enfermedad.
Los mecanismos intracelulares responsables de la destrucción de la micobacteria dentro de los macrófagos alveolares, se desconocen, pero se cree que están asociados a intermediarios del estallido respiratorio, como lo son intermediarios reactivos de oxigeno y nitrógeno, el ambiente ácido encontrado en específicos compartimientos lisosomiales y enzimas hidrolíticas dentro del fagolisosoma.
Por otro lado, la micobacteria ha desarrollado diversos métodos para evadir estos mecanismos bactericidas, y de esta manera pueden persistir y multiplicarse dentro de los macrófagos, con lo cual pueden alcanzar las vías linfáticas y sanguíneas y diseminarse originando nuevos focos de infección en otros tejidos.

Luego de dos a cuatro semanas de esta infección por la micobacteria, se producen, tanto una lesión tisular (respuesta de hipersensibilidad retardada), como una activación de macrófagos alveolares, producto de la estimulación por linfoquinas producidas por linfocitos T, quienes también han sido atraídos para la formación del tubérculo. Las principales linfoquinas, que activan dichos macrófagos, son: factor activador de macrófagos, factor quimiotáctico, factor blastogénico, factor inhibidor de migración, factor de inhibición de crecimiento de las micobacterias, IL-2 e IFN- . Este conjunto de linfoquinas son liberadas, gracias a la presencia de la tuberculina y otros antígenos del bacilo.

Los macrófagos activados segregan a su vez varias citoquinas, entre las cuales se encuentran: IL-1, actúa como un pirógeno endógeno, contribuyendo a la aparición de la fiebre. TNF- , actúa a favor de la destrucción de las micobacterias e induce la formación del granuloma. IL-12, facilita la producción de IFN gamma por las células NK. Citoquinas quimiotácticas que reclutan neutrófilos, monocitos y linfocitos.


Estudios han demostrado que esta activación de macrófagos alveolares no es suficiente para eliminar todas las micobacterias, por lo cual estas se dirigen fácilmente a los nódulos linfáticos, iniciándose así una respuesta inmune antígeno específica. El primer paso de dicha respuesta, es la presentación antigénica mediada por la acción conjunta de los linfocitos T, macrófagos y APC profesionales, en especial las células dendríticas.
Muchas de estas interacciones tienen lugar en los nódulos linfáticos regionales, en donde los macrófagos y células dendríticas procesan las proteínas, formando péptidos, que son posteriormente presentados a las células T, asociados a un determinado MHC, moléculas de adhesión y coestimulación, que permiten la activación de las células T.
Recientesevidencias sugieren que ciertos antígenos no peptídicos, son importantes en la respuesta del huésped a la micobacteria. Antígenos lipídicos, como el ácido micólico y el lipoarabinomanano, que se encuentran en las paredes de la micobacteria, son reconocidos por células T cuando se encuentran asociados a moléculas CD1b.
La mayoría de las células T, cerca del 95%, expresan un receptor compuesto de cadenas y además de una molécula accesoria CD4 o CD8. Las células T CD4+ y TCD8+ interaccionan con péptidos unidos a moléculas MHC clase II y clase I, respectivamente. Diferentes estudios demuestran que una de las formas de diagnosticar la infección por Mycobacterium tuberculosis, es la presencia de una hipersensibilidad retardada, la cual es dependiente de células T CD4+.
Aunque la infección tuberculosa se asocia con una intensa respuesta de anticuerpos, no parece que la inmunidad humoral tenga un papel importante en la defensa del huésped. En cambio, sí desempeña un papel definitivo la inmunidad celular mediada por linfocitos T CD4+, los cuales inducen respuestas tipo TH1 y TH2. Las respuestas de tipo TH1, producen IFN-g e IL-2.

Las citoquinas producidas por las células Th2 son IL-4 e IL-5, las cuales son mediadoras de las reacciones alérgicas y de defensa contra infecciones por helmintos y artrópodos. Además, las células Th2 producen citoquinas como la IL-10 e IL-13 que antagonizan la acción del IFN-? e inhiben la activación de los macrófagos, por lo tanto el desarrollo excesivo o incontrolado de células Th2 se asocia a deficiencias en la inmunidad celular contra a microorganismos intracelulares.
Durante el desarrollo de la respuesta inmunitaria de tipo adaptativa o específica también se produce un tipo de respuesta humoral que es mediada por los linfocitos B, los cuales son productores de anticuerpos por estímulos del reconocimiento de los antigenos solubles que son excretados por los microorganismos infectantes. Es importante destacar que la respuesta mediada por células y la respuesta de tipo humoral, están estrechamente relacionadas ya que las citoquinas intervienen en el crecimiento y diferenciación de las células B y por ende intervienen en la producción de anticuerpos. De esta manera se describe que las citoquinas determinan los tipos de anticuerpos secretados mediante la producción selectiva del cambio hacia distintos isotipos de cadena pesadas, y proporcionan mecanismos de amplificación para estimular la proliferación y diferenciación de la células B.

En relación con esto último la IL-2, IL-4 e IL-5 contribuyen a la proliferación de células B y pueden actuar sinérgicamente. La IL-6 es un factor pro-inflamatorio y de crecimiento de células B secretoras de anticuerpos ya diferenciadas. La IL-1, IL-10 y el TNF-? también estimulan la proliferación in vitro de células B.
En cuanto al cambio de isotipos, la IL-4 es el principal factor de cambio para la IgE y otros isotipos como la IgG4. La respuesta específica Th2 al producir la IL-4 induce la producción de IgE, que es el isotipo utilizado preferentemente en la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos debida a los eosinófilos.
La producción de IgG2a en ratones depende del IFN-?; por lo tanto se tiene que la respuesta Th1 favorece la secreción de anticuerpos como la IgG2 que se unen a receptores Fc en los macrófagos, mejorando la fagocitosis de las partículas opsonizadas.
Los isotipos de tipo IgG1 o IgG3 son capaces de activar el sistema del complemento a través de la vía clásica , al unirse la proteína C1q a la región C?2 de las inmunoglobulinas, lo que trae como consecuencia que se produzca la lisis de las células diana. De igual manera se ha descrito que los isotipos IgG1 e IgG3 tienen la propiedad de producir la opsonización de antigenos particulados, los cuales son reconocidos por las moléculas Fc ?R de la superficie de los leucocitos, lo que sirve para incrementar la eficacia de la fagocitosis.


 
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